修改一个基因可恢复小鼠部分组织再生能力
视黄酸信号似乎对小鼠再生耳部损伤至关重要。
再生是许多动物，包括蜥蜴、海星和章鱼等物种掌握的能力。墨西哥起源的钝尾两栖动物（轴甲两栖动物）可以再生几乎所有组织，如断肢、眼睛和大脑部分以及脊髓。然而哺乳动物在进化过程中大多失去了这种能力。再生能力仅在少数哺乳动物物种（如兔子或山羊）中以有限的方式保留。
“我们试图了解某些动物在进化过程中如何失去再生能力，然后重新激活负责再生的基因或通路。”北京国家生物科学研究所的研究员王伟说。王伟团队发现了一个失活的再生基因，激活了它，使原本不具备再生能力的小鼠恢复了部分再生能力。
小鼠与兔子的比较
王伟及其同事的设想是通过比较再生与非再生哺乳动物物种的伤口愈合过程来研究。他们选择兔子作为再生哺乳动物，小鼠作为非再生物种。作为参考器官，团队选择了耳廓。“我们想要一个相对简单的结构，易于观察，同时由多种细胞类型组成。”王伟说。实验涉及在兔子和小鼠的耳廓上打孔并追踪伤口修复过程。
兔子和小鼠的愈合过程在最初几天开始方式相同。受伤后几天内，伤口处会形成一个异质细胞团——芽基。“兔子和小鼠都会在几天内愈合伤口。”王伟解释道。“但在第10至15天之间，你会看到主要差异。”在这个时间段内，兔子的耳孔开始变小，芽基上方出现组织增生——动物正在产生更多组织。而小鼠的愈合过程则完全停止，耳部留下一个孔洞。
王伟团队比较了兔子和小鼠受伤后高度活跃的基因，并追溯到一个名为Aldh1a2的基因。该基因在兔子中被强烈激活而在小鼠中保持沉默。
再生酸
Aldh1a2基因触发视黄酸的产生，视黄酸源自维生素A。视黄酸在胚胎中对细胞定位、生长和分化至关重要。王伟团队注意到，兔子中的视黄酸引导细胞形成新的耳廓组织。“而小鼠则在降解视黄酸的基因通路中表现出极高活性，而在合成视黄酸的通路中活性极低。”王伟说。因此，为了测试视黄酸缺乏是否确实是阻碍小鼠再生的因素，团队直接将视黄酸注射到小鼠受伤的耳部。结果有效。
接受定期视黄酸注射的小鼠能够像兔子一样完全再生耳廓组织。这有点令人惊讶，因为2022年波兰研究团队曾尝试通过注射视黄酸来触发小鼠耳廓穿孔伤口的再生但未成功。“我认为他们注射的酸浓度不够高，且注射时间不够长。”王伟说。“视黄酸的寿命非常短暂。”
一旦视黄酸的再生魔力得到证实，团队进一步测试是否找到了正确的基因。为此，他们检查了兔子基因组中可能增强Aldh1a2活性的DNA区域。这些区域被置于小鼠版本的基因附近，以确定是否能将活性提升至兔子的水平。这也成功了——修改后的Aldh1a2基因使小鼠能够自主产生视黄酸并用于耳廓的完全再生。
尽管如此，我们离制造能够再生肢体和器官（如轴甲两栖动物）的再生药丸仍相距甚远。
拼图的一块
第一个问题是，负责再生的机制极其复杂，王伟团队仅发现了一个巨大的拼图中的一小块。第一个未解的问题是他们研究中发现的基因是否适用于所有器官，还是仅限于耳廓。“补充视黄酸可以激活耳廓再生，但可能无法激活心脏或其他器官的再生。”王伟承认。“我们需要测试这一点，但目前我们还不知道。”他表示所有器官都有各自独特的进化史，可能因不同原因失去了再生能力。
从表面上看，再生似乎是一项非常有用的能力，但大多数哺乳动物却失去了这种能力。王伟团队希望理解为何再生基因仍深埋在哺乳动物基因组中却被关闭，然后再尝试重新激活它们。“我们不知道是什么生态驱动力导致大多数哺乳动物失去再生能力。有什么优势？我们正在试图弄清楚。”王伟说。
《科学》，2025年。DOI: 10.1126/science.adp0176
